Proteiner är en av människokroppens byggstenar och har en mängd viktiga och
nödvändiga biologiska funktioner genom att delta i kemiska reaktioner och processer.
De flesta proteiner har en bindningsficka som styr proteinets biologiska funktion
genom bindning av andra molekyler. Denna biologiska funktion kan i vissa fall
kopplas till ett sjukdomstillstånd. Organiska molekyler som binder starkt till
bindningsfickan hos ett protein kan hämma eller lindra ett sjukdomstillstånd. I sådana
fall utgör den organiska molekylen ett läkemedel. En kritisk faktor som avgör om en
organisk molekyl är bättre än en annan organisk molekyl på att binda till ett protein
är bindningsaffiniteten mellan proteinet och den organiska molekylen.
Hittills har den mesta läkemedelsforskningen bedrivits genom experimentella studier
med syntes av nya organiska molekyler för mätning av deras bindningsaffiniteter till
ett protein. Experimentell läkemedelsforskning är mycket tidskrävande, riskfylld och
kostsam, vanligtvis tiotals miljarder kronor per läkemedel. Även om årtionden av
experimentell läkemedelsupptäckt har tillhandahållit botemedel för olika sjukdomar,
finns det fortfarande sjukdomar för vilka det inte finns något effektivt läkemedel. Det
skulle vara till stor fördel för mänskligheten om sådan läkemedelsutveckling kunde
utföras med teoretiska och datoriserade metoder, vilket sannolikt skulle påskynda
upptäckten av nya läkemedel. I två decennier har den förbättrade prestandan för
datorer och framsteg i att ta fram 3D-modeller av proteiner möjliggjort utveckling av
läkemedel med hjälp av teoretiska metoder.

Denna avhandlings första del handlar om hur man med hjälp av kvantmekanik kan
förbättra metoder att beräkna fria energier, något som konventionellt görs genom att
simulera proteiner och läkemedelsmolekyler med klassisk mekanik och empiriska
potentialfunktioner. Denna utveckling är delvis baserad på metoder att kombinera
kvantmekanik och molekylmekanik, som ursprungligen utvecklades av
nobelpristagaren Arieh Warshel.

Avhandlingens andra del handlar om att förbättra konventionella metoder att beräkna
fria energier genom att modellera biomolekyler med molekylmekanik-baserade
kraftfält. Vi har bl.a. utvecklat korrektioner för att beräkna skillnaden i
bindningsstyrka för två läkemedelsmolekyler som skiljer sig i nettoladdning, för
vilket det hittills inte har funnits några lättillgängliga metoder.

Avhandlingens tredje del handlar om hur man kan tillämpa teoretiska metoder för att
förklara hur små strukturella skillnader mellan läkemedelsmolekyler bidrar till
bindningsaffiniteter genom beräkningar av konformationell entropi för
cancerläkemedel.